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乌布吉泮：API合成工艺开发进展

分类：行业动态

发布时间：2025-12-19 09:10
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【概要描述】乌布吉泮（Ubrogepant）是首个获FDA批准，用于急性偏头痛发作治疗的CGRP受体拮抗剂。

乌布吉泮：API合成工艺开发进展

分类：行业动态
发布时间：2025-12-19 09:10
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一、概述

乌布吉泮（Ubrogepant）是首个获FDA批准，用于急性偏头痛发作治疗的CGRP受体拮抗剂。

图1. 乌布吉泮结构

1.1 乌布吉泮上市信息

乌布吉泮最初由默沙东公司研制，2015年7月，默沙东公司与美国艾尔建（Allergan）制药公司签署许可协议，授予其在全球开发许可权，负责制造、监控产品质量和商业化。

2019年6月，Allergan被艾伯维（AbbVie）生物制药公司收购，2019年12月23日乌布吉泮小分子口服片获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准上市，商品名为Ubrelvy^®。

图2. 乌布吉泮获批时间轴

1.2 主要国家和地区的乌布吉泮化合物专利情况

表1：主要国家和地区的乌布吉泮化合物专利情况

1.3 已上市的靶向CGRP通路的吉泮类药物信息

目前，已有4种CGRP小分子受体拮抗剂获FDA批准上市，分别为乌布吉泮、瑞美吉泮、阿托吉泮、扎维吉泮。

表2：已上市的靶向CGRP通路的吉泮类药物信息

二、乌布吉泮API分子的逆合成分析

根据逆合成分析，乌布吉泮（化合物1）由化合物2和3两个关键片段组成，二者的高效构建是乌布吉泮制备的技术核心。以下将重点介绍化合物2、3的合成工艺路线。

图3. 乌布吉泮（化合物1）逆合成分析

三、乌布吉泮关键中间体2的合成工艺路线

3.1 化学法路线

3.1.1 以3-氯苯丙酮为起始物料

路线一（原研公司专利CN103328478B）^[1]：以3-氯苯丙酮（化合物4）为原料，经取代、还原胺化、环化、手性拆分、脱Boc反应得到关键中间体2。

PS：参考专利涉及中间体2的其它通式路线，具体可参考其原文。

图4. 中间体2的合成路线一^[1]

3.2 化学-酶法路线

3.2.1 以N-叔丁基-L-丝氨酸异丙基酯为起始物料

原研公司专利CN104168768B^[2]公开了两条以N-叔丁基-L-丝氨酸异丙基酯（化合物9）为原料的合成路线：

路线二：化合物9经磺酰化、碘代、烷基化、氢化反应得到中间体14，再经转氨酶催化、N-烷基化、脱Boc、成盐拆分、游离得到关键中间体2；

路线三：化合物9经消除、烷基化反应得到中间体14，最终制得关键中间体2。

此外，专利CN103998461B等^[3-6]公开了通过转氨酶催化构建其手性结构的方法，EVO真人也开发了该酶法技术。

图5. 中间体2的合成路线二、三^[2]

四、乌布吉泮关键中间体3的合成工艺路线

4.1 以化合物23为起始物料

路线一（原研公司专利CN103328478B）[1]：以(S)-3'-氨基螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,6'-5,7-二氢环戊并[b]吡啶]-2-酮（化合物23）为原料，经碘代、插羰、水解反应得到关键中间体3。

图6. 中间体3的合成路线一^[1]

4.2 以邻吡啶二甲酸为起始物料

路线二（原研公司专利CN103328478B）^[1]：以邻吡啶二甲酸（化合物26）为原料，经甲酯化、溴代、还原、甲磺酰化、关环、插羰、手性拆分、脱保护、水解反应得到关键中间体3。

图7. 中间体3的合成路线二^[1]

4.3 以2,3-二溴-5-氯吡啶为起始物料

路线三（原研公司专利CN104168768B）^[2]：以2,3-二溴-5-氯吡啶（化合物32）为原料，经甲醛化、还原、THP保护、甲醛化、与化合物47反应、还原、脱保护得到中间体49，再经氯化、环化、插羰、脱除叔丁基保护得到关键中间体3。中间体45也可经TIPS保护、羰基化、水解、卤代、与化合物55反应得到中间体49。

图8. 中间体3的合成路线三^[2]

4.4 以5,6-二甲基烟腈为起始物料

路线四：胡琳等^[7,8]报道了中间体3的合成路线，以5,6-二甲基烟腈（化合物45）为原料，经卤代、环化、脱Boc得到关键中间体3。

图9. 中间体3的合成路线四^[7，8]

五、乌布吉泮API分子的合成工艺路线

中间体2和3经缩合反应即可得到乌布吉泮^[2]。

图10. 乌布吉泮（化合物1）的合成^[2]

参考文献

[1] Ian M. Bell, Mark E. Fraley, Steven N. Gallicchio, et al. 哌啶酮羧酰胺氮杂茚满CGRP受体拮抗剂: 中国, 103328478B [P]. 2015-10-07.

[2] Kevin M. Belyk, Edward Cleator, Shen-Chun Kuo, et al. 制备CGRP受体拮抗剂的方法: 中国, 104168768B [P]. 2017-03-01.

[3] CABIROL FABIEN L, CHEN HAIBIN, GOHEL ANUPAM, et al. 用于合成取代的内酰胺的生物催化剂和方法: 中国, 103998461B [P]. 2018-02-02.

[4] HONG HAO; GAGE JAMES; XIAO YI, et al. 转氨酶突变体及其应用: 中国, 114525265B [P]. 2022-09-30.

[5] 陈海滨,胡虎,蔡宝琴, 等. 用于合成乌布吉泮中间体的生物催化剂和方法. 中国, 117425728A [P]. 2024-01-19

[6] Nobuyoshi Yasuda, Ed Cleator, Birgit Kosjek. Practical Asymmetric Synthesis of a Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Receptor Antagonist Ubrogepant [J]. Organic Process Research &Development, 2017, 21(11), 1851-1858.

[7] 胡琳, 高敏. 一种手性氧化吲哚螺环类似物的催化不对称合成方法及应用: 中国, 114105860A [P]. 2022-03-01.

[8] Min Gao, Yongyi Li, Xuemin Li, et al. Phase-Transfer Catalyzed Asymmetric Annulations of Alkyl Dihalides with Oxindoles: Unified Access to Chiral Spirocarbocyclic Oxindoles [J]. Org. Lett. 2022, 24, 875−880.